Fibroblasten helfen Lungentumoren gezielte Therapien zu überlisten
Eine neue Studie von DZL-Wissenschaftlern am Translational Lung Research Center Heidelberg (TLRC) zeigt, wie Krebs-assoziierte Fibroblasten, eine wichtige Komponente der Tumormikroumgebung, Lungentumoren ermöglichen, zielgerichtete Therapien durch eine Umprogrammierung ihres Zellstoffwechsels zu umgehen. Diese Erkenntnisse geben weiteren Aufschluss darüber, warum Patient:innen mit ALK-rearrangierten Lungenadenokarzinomen nach zunächst erfolgreicher Behandlung häufig Rückfälle erleiden, und könnten neue Strategien zur Überwindung von Therapieresistenzen aufzeigen.
Im Fokus der Studie stand eine spezifische Untergruppe von Lungenkrebs: ALK-rearrangierte Lungenadenokarzinome – eine Form des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), die durch genetische Veränderungen im ALK-Gen verursacht wird und etwa 6 % der Patient:innen betrifft. Diese Tumoren sprechen in der Regel gut auf ALK-Inhibitoren an – eine Klasse zielgerichteter Medikamente – entwickeln jedoch früher oder später Resistenzen.
Mithilfe hochentwickelter 3D-Modelle („Sphäroid-Co-Kultur”), die die Tumormikroumgebung simulieren, kultivierten die Forschenden ALK-rearrangierte Tumorzellen gemeinsam mit Krebs-assoziierten Fibroblasten (CAFs) – Zellen, die Tumore umgeben und unterstützen. Diese Anordnung ermöglichte es ihnen, Zell-Zell-Interaktionen und Therapieansprechen wesentlich genauer zu beobachten als in herkömmlichen Zellkulturen. In einer Reihe von Experimenten untersuchten die Forschenden, wie von CAFs abgesonderte Substanzen die Überlebensfähigkeit, das Wachstum und den Lipidstoffwechsel der Krebszellen beeinflussten – sowie deren intrazellulären Signalwege. Zudem wurde getestet, ob sich das Wachstum der Tumorzellen verlangsamen lässt, wenn man ihre Lipidverarbeitung blockiert oder gezielt eine besondere Form des Zelltods, die sogenannte Ferroptose (lipidoxidationsinduzierter Zelltod), auslöst.
„Wir konnten zeigen, dass Fibroblasten in der Tumorumgebung Überlebenssignale reaktivieren und den Lipidstoffwechsel in Krebszellen umprogrammieren, wodurch diese resistent gegenüber ALK-Inhibitoren werden“, erklärt Dr. Ann-Kathrin Daum, Erstautorin der Studie. Die Forschenden fanden heraus, dass CAFs Faktoren wie HGF und NRG1 ausscheiden, die die Lipidbiosynthese ankurbeln und den AKT-Signalweg in Krebszellen aktivieren. Diese Stoffwechselveränderungen unterdrücken nicht nur den Zelltod, sondern fördern gleichzeitig die Zellvermehrung – und schwächen so die Wirkung von ALK-gerichteten Medikamenten ab.
Bemerkenswert ist, dass die Kombination von ALK-Inhibitoren mit Wirkstoffen, die den Lipidstoffwechsel blockieren oder Ferroptose auslösen, die Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten in resistenten Tumormodellen wiederherstellte. „Diese Erkenntnis eröffnet neue Möglichkeiten, zielgerichtete Therapien mit Medikamenten zu kombinieren, die diese metabolische Unterstützung blockieren und somit nicht-genetische Resistenzmechanismen gezielt ausschalten“, ergänzt Prof. Petros Christopoulos, leitender Co-Autor und führender Experte für ALK-rearrangierten Lungenkrebs. Die Studie unterstreicht, wie wichtig es ist, die Zell-Zell-Interaktion in der Tumormikroumgebung zu verstehen, und könnte durch die Kombination von ALK-Inhibitoren mit metabolischen Therapien zu verbesserten klinischen Strategien beitragen.
Die vom DZL finanzierte Studie wurde in der Fachzeitschrift Cancer & Metabolism veröffentlicht.
Originalveröffentlichung: Daum AK, Schlicker L, Schneider MA, Muley T, Klingmüller U, Schulze A, Thomas M, Christopoulos P, Sültmann H. krebsassoziierte Fibroblasten fördern die Arzneimittelresistenz in ALK-getriebenen Lungenadenokarzinomzellen durch Hochregulierung der Lipidbiosynthese. Cancer Metab. 2025 Jun 16;13(1):28. doi: 10.1186/s40170-025-00400-7.