Bei einer besonderen Form von Lungenkrebs, dem nicht-kleinzelligen ALK-positiven Lungenkrebs, kann eine gezielte Therapie mit sogenannten Tyrosinkinase-Hemmern (TKI) die Lebenserwartung der Erkrankten erheblich verbessern. Doch nicht bei allen Patient:innen schlägt die Therapie an. Für die behandelnden Ärzt:innen ist wichtig, diese Personen so früh wie möglich zu identifizieren und die Ursachen für das Scheitern der Therapie zu verstehen, um schnellstmöglich andere Behandlungsstrategien auszuwählen.

Das Erbgut aktiver Krebszellen verändert sich ständig, und im Laufe der Zeit häufen sich Mutationen an. Dazu kommt, dass sich die Chromosomen von Krebszellen strukturell verändern und bestimmte DNA-Abschnitte sich verdoppeln oder verlorengehen. Diese Veränderungen der Tumor-DNA können das Tumorwachstum fördern und das Scheitern einer Therapie verursachen.

Eine einfache und für den Patient:innen schonende Kontrolle des Therapieerfolgs wird durch die Analyse sogenannter flüssiger Biopsien (Liquid Biopsies) ermöglicht. Dabei wird Tumor-DNA, die sich oft auch im Blut von Krebspatient:innen findet, mehrmals im Verlauf der Therapie auf genetische Veränderungen untersucht.

Ein Team von DZL-Wissenschaftler:innen des Deutschen Krebsforschungszentrums, der Thoraxklinik Heidelberg, des Universitätsklinikums Heidelberg und der Lungenklinik Großhansdorf hat eine neue Strategie entwickelt, um eine genauere Analyse von Veränderungen der Tumor-DNA in Blutproben zu ermöglichen. Bisher beschränkte sich die Analyse der Tumor-DNA auf die Suche nach Genmutationen mittels gezielter DNA-Sequenzierung. Die Arbeitsgruppe des TLRC erweiterte diese Analyse um eine Untersuchung der Kopienzahlvariation, oder CNV (copy number variation). Damit lässt sich erkennen, welche Chromosomenabschnitte sich strukturell verändert haben und ob darauf Gene liegen, die das Krebswachstum fördern könnten. Insgesamt untersuchten die Forscher:innen 271 Blutproben von 73 Patient:innen während ihrer Behandlung mit TKI. Veränderungen der CNV standen ebenso wie die Zahl der gefundenen Mutationen mit dem Therapieerfolg in Verbindung — je mehr Veränderungen in der Tumor-DNA im Laufe der Therapie gefunden wurden, desto geringer der Erfolg der Therapie. Auf den strukturell veränderten Chromosomenabschnitten konnten zudem Gene gefunden werden, von denen man weiß, dass sie das Wachstum von Tumoren fördern.

Die Forscher:innen zeigten damit, dass die Analyse der CNV wertvolle zusätzliche Information zur gezielten Sequenzierung von Tumor-DNA liefert. Mittels der kombinierten Analyse könnte deshalb in einigen Fällen früher erkannt werden, ob die Behandlung mit TKI wirkt.

/ TLRC - Doreen Penso Dolfin

Weitere Informationen:

Longitudinal therapy monitoring of ALK-positive lung cancer by combined copy number and targeted mutation profiling of cell-free DNA. Dietz S, Christopoulos P, Yuan Z, Angeles AK, Gu L, Volckmar AL, Ogrodnik SJ, Janke F, Fratte CD, Zemojtel T, Schneider MA, Kazdal D, Endris V, Meister M, Muley T, Cecchin E, Reck M, Schlesner M, Thomas M, Stenzinger A, Sültmann H. EBioMedicine. 2020 Nov 5;62:103103. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103103. Online ahead of print. PMID: 33161228