Prof. Dr. Martina Muckenthaler | |
Leiterin der Molekularen Medizin | |
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Abt. Pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Immunologie | |
Martina Muckenthaler ist Professorin für Molekulare Medizin in der Abteilung für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Immunologie an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg sowie Gruppenleiterin der Molecular Medicine Partnership Unit (MMPU) der Universität Heidelberg und des Europäischem Molekularbiologie Labors (EMBL).
Sie wurde in führenden internationalen Einrichtungen in München, London und Oxford (GB) zur Molekularbiologin ausgebildet.
Wissenschaftlicher Schwerpunkt und Publikationen:
Martina Muckenthalers Forschungsinteresse konzentriert sich auf den menschlichen Eisenstoffwechsel und die molekulare Pathophysiologie genetisch bedingter und erworbener Eisenüberladungs- und Eisenmangelerkrankungen.
Sie war Hauptautorin von zwei Publikationen in Nature Genetics, die die Grundlagen für das Verständnis der erblich bedingten Hämochromatose als Hepcidin-Mangelkrankheit legten (2003 und 2004). Sie wies ferner nach, dass der molekulare Defekt, der der erblich bedingten Hämochromatose zu Grunde liegt in Leberzellen lokalisiert ist (Cell Metabolism, 2008). Das Muckenthaler-Team gewann detaillierte Einblicke in die Regulationsmechanismen, die die Expression des Eisenhormons Hepcidin und seines Rezeptors Ferroportin steuern (alle in renommierten, hochrangigen Fachzeitschriften wie Cell Metabolism, Journal of Clinical Investigation und BLOOD veröffentlicht). Wichtige aktuelle Arbeiten konzentrieren sich auf die pathophysiologischen Folgen von Eisenüberladung und Eisenmangel (z.B. Cell Metabolism 2014, Blood 2016 und 2018, Nature Communications 2018 und das European Heart Journal 2019).
Ehrungen und Auszeichnungen
Ihre wissenschaftlichen Leistungen wurden mehrfach anerkannt. Sie erhielt den Margrit Krikker Award der International BioIron Society (2007) sowie den Reeves-Preis (2015). Sie wurde zuerst zur Direktorin (2009-2013), und vor Kurzem zur Präsidentin der International BioIron Society (2019-2021) gewählt. Sie engagiert sich aktiv in einflussreichen akademischen Gesellschaften und Ausschüssen, z.B. als Vorsitzende von wissenschaftlichen Komitees der American Society of Hematology (ASH), als Vorsitzende des europäischen Stipendien- und Förderprogramms der EHA, als Mitglied des Vorstands der European Hematology Association (EHA), sowie als Vorstandsmitglied in der Gesellschaft für Biochemie und Molekularbiologie e.V. Als Vorsitzende des Wissenschaftlichen Programmkomitees der EHA war sie für das Programm der EHA '23 in Stockholm verantwortlich, einem Kongress mit mehr als 13000 Teilnehmern. Seit 2020 ist sie Mitglied der Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina.
- Regulationsmechanismen, die die Eisenhomöostase aufrecht erhalten
- Erkrankungen mit beeinträchtigtem Eisenstoffwechsel
- Lungenerkrankungen
- Lungenkrebs
- Pulmonale Hypertonie
- Akutes Lungenversagen
- Thielmann CM, Costa da Silva M, Muley T, Meister M, Herpel E, Muckenthaler MU. Iron accumulation in tumor-associated macrophages marks an improved overall survival in patients with lung adenocarcinoma. Sci Rep. 2019;9(1):11326. doi:10.1038/s41598-019-47833-x
- Mühlfeld C, Neves J, Brandenberger C, Hegermann J, Wrede C, Altamura S, Muckenthaler MU. Air-blood barrier thickening and alterations of alveolar epithelial type 2 cells in mouse lungs with disrupted hepcidin/ferroportin regulatory system. Histochem Cell Biol. 2019;151(3):217–28. doi:10.1007/s00418-018-1737-y
- Costa da Silva M, Breckwoldt MO, Vinchi F, Correia MP, Stojanovic A, Thielmann CM, Meister M, Muley T, Warth A, Platten M, Hentze MW, Cerwenka A, Muckenthaler MU. Iron Induces Anti-tumor Activity in Tumor-Associated Macrophages Frontiers in Immunology, 8. 2017. doi:10.3389/FIMMU.2017.01479
- Neves J, Leitz D, Kraut S, Brandenberger C, Agrawal R, Weissmann N, Mühlfeld C, Mall MA, Altamura S, Muckenthaler MU. Disruption of the Hepcidin/Ferroportin Regulatory System Causes Pulmonary Iron Overload and Restrictive Lung Disease. EBioMedicine. 2017;20230–9. doi:10.1016/j.ebiom.2017.04.036
- Babu KR, Muckenthaler MU. miR-20a regulates expression of the iron exporter ferroportin in lung cancer. J Mol Med. 2016;94(3):347–59. doi:10.1007/s00109-015-1362-3
Dr. Sandro Altamura | Postdoc |
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Colucci, Silvia | Doktorandin |
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Horvat, Natalie | Doktorandin |
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Dr. Marques, Oriana | Postdoc |
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Dr. Mertens, Christina | Postdoc |
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Qiu, Ruiyue | Doktorandin |
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Ruban Agarvas, Anand | Doktorand |
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Zechner, Laura | Doktorandin |
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Lungenforschung - Projekte
- Eisen-überladene tumor-assoziierte Makrophagen (iTAMs) zeigen einen pro-inflammatorischen Phänotyp, der sich durch antitumorigene Aktivität und die Fähigkeit auszeichnet, das Tumorwachstum zu reduzieren. Das Team hat die Relevanz dieser Befunde bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) untersucht, indem es den Einfluss der Menge an iTAMs in der Tumormikroumgebung (TME) auf das Überleben der Patienten untersuchte. Interessanterweise zeigen Patienten mit Lungenadenokarzinom, die Eisen in der TME akkumulieren, eine höhere Anzahl M1-ähnlicher proinflammatorischer TAMs und einen Überlebensvorteil im Vergleich zu eisen-negativen Patienten. Bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge hingegen beeinflusst Eisen in der TME das Überleben nicht, was auf einen einzigartigen Einfluss von Eisen auf verschiedene histologische Subtypen des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) hindeutet. Daraus wurde geschlossen, dass Eisen beim Lungen-Adenokarzinom als prognostischer Marker für das Überleben der Patienten und als potenzielles therapeutisches Ziel für eine Anti-Krebstherapie dienen kann.
- Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) unterstützen häufig das Tumorwachstum und vermitteln eine Immunsuppression in der Tumormikroumgebung (TME). Das Team hat eine Untergruppe von eisenbeladenen, proinflammatorischen TAMs identifiziert, die in hämorrhagischen Bereichen des TME lokalisiert sind. Das Auftreten von eisenbeladenen TAMs (iTAMs) korrelierte mit einer verringerten Tumorgröße bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Ex-vivo-Experimente stellten fest, dass TAMs, die hämolytischen roten Blutkörperchen (Erythrozyten) ausgesetzt waren, in pro-inflammatorische Makrophagen umgewandelt wurden, die in der Lage waren, Tumorzellen direkt abzutöten. Dieser Anti-Tumor-Effekt konnte auch durch Eisenoxid-Nanopartikel hervorgerufen werden. In vivo getestete Tumore, die mit Eisenoxid-Nanopartikeln injiziert wurden, führten im Vergleich mit entsprechenden Kontrollen zu deutlich kleineren Tumoren. Diese Ergebnisse identifizieren hämolytische Erythrozyten und Eisen als neue Akteure in der TME, die TAMs repolarisieren, um eine direkte anti-Tumor-Effektorfunktion auszuüben. Somit erweist sich die Zufuhr von Eisen in die TAMs als eine einfache adjuvante therapeutische Strategie zur Förderung der Anti-Krebs-Immunantwort.
- Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die pulmonale Eisenakkumulation mit einem Spektrum chronischer Lungenerkrankungen in Zusammenhang steht. Die Mechanismen, die an der pulmonalen Eisenablagerung beteiligt sind, und ihre Rolle in der in-vivo-Pathogenese von Lungenerkrankungen sind jedoch nach wie vor unbekannt. In seinen Untersuchungen zeigte das Team, dass eine Punktmutation im Ferroportin-Gen der Maus, die eine hereditäre Hämochromatose Typ 4 (Slc40a1C326S) verursacht, den Eisengehalt in Alveolarmakrophagen, in Epithelzellen, welche Atemwege und das Lungenparenchym auskleiden, sowie in Zellen der vaskulären glatten Muskulatur erhöht ist. Die pulmonale Eisenüberladung verursacht oxidativen Stress, eine restriktive Lungenerkrankung mit verminderter Gesamtlungenkapazität sowie eine reduzierte Sauerstoffsättigung des Blutes. Diese Befunde implizieren Eisen in der Lungenpathologie, die bisher nicht als klassische eisenbedingte Erkrankung angesehen wird.
Eisen sammelt sich in Lungen von Patienten mit häufigen Atemwegserkrankungen oder transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie an. Auf der Grundlage seiner früheren Arbeiten stellte das Team die Hypothese auf, dass eine systemische Eisenüberladung die Alveolarregion der Lunge und insbesondere die Surfactant-bildenden alveolären Epithelzellen vom Typ II (AE2) beeinträchtigt. Das Team beobachtete, dass die Störung der systemischen Eisenhomöostase die Ultrastruktur der interalveolären Septen beeinflusst, die durch membrangebundene Eisenspeicherung in AE1-Zellen, Verdickung der Luft-Blut-Schranke und Hyperplasie und Hypotrophie der AE2-Zellen trotz normaler intrazellulärer Gesamt-Surfactant-Pools gekennzeichnet ist. Die funktionelle Relevanz dieser Befunde erfordert weitere Analysen, um den Einfluss von Eisen auf die intra-alveoläre Surfactant-Funktion besser zu verstehen.
Ferroportin (FPN) exportiert Eisen aus Enterozyten, Makrophagen und Hepatozyten des Zwölffingerdarms, um die systemische Eisenhomöostase aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus wird FPN in verschiedenen Krebszellen exprimiert. Das Team hat gezeigt, dass bei Lungenkrebs die FPN-Expression durch miR-20a reguliert wird. Innerhalb der FPN-3'-untranslatierten Region (3'UTR) identifizierte und validierte die Gruppe drei evolutionär konservierte Zielsequenzen für die Mitglieder mikroRNA (miRNA) 17 Familie, darunter miR-20a. Die Analyse von RNA-Sequenzierungsdaten von Patienten mit Lungenadenokarzinom (LUAD) und Plattenepithelkarzinom der Lunge (LUSC) ergab eine signifikant negative Korrelation der miR-20a- und FPN-Expression. Funktionelle Studien zeigen ferner, dass FPN in nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen (NSCLC) posttranskriptionell durch miR-20a reguliert wird und dass eine Überexpression oder knockdown von miR-20a oder FPN die NSCLC-Proliferation und Koloniebildung beeinflusst. Zusammengefasst deuten die Daten der Gruppe darauf hin, dass eine erhöhte Expression von miR-20 bei Lungenkrebs den Eisenexport verringern kann, was zu intrazellulärer Eisenretention führt, was wiederum die Zellproliferation begünstigt.
