Prof. Dr. Ursula Klingmüller | |
Abteilungsleiterin (Systembiologie der Signaltransduktion, DKFZ) | |
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) | |
Prof. Dr. Ursula Klingmüller leitet die Abteilung Systembiologie der Signaltransduktion am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg und ist W3 Professorin der Universität Heidelberg im Fachbereich Biologie. Sie studierte Biologie an den Universitäten Bayreuth und Heidelberg und arbeitete als Postdoktorandin in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Lewis Cantley an der Harvard Medical School und in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Harvey Lodish am Whitehead Institute for Biomedical Research in Boston, USA. Anschließend leitete sie unabhängige Nachwuchsgruppen am Max-Planck-Institut in Freiburg und am DKFZ in Heidelberg. Sie habilitierte im Fach Molekular Biologie, Genetik und Zellbiologie und ist seit 2011 W3 Professorin der Universität Heidelberg.
Expertise
Sie verknüpft in ihrer Arbeitsgruppe die Erhebung von quantitativen zeitlich aufgelösten Daten mit mathematischer Modellierung, um Mechanismen zu entschlüsseln, die das dynamische Verhalten von Signalwegen und damit die Informationsprozessierung in Zellen bestimmen. Zu diesem Zweck werden Methoden der Massenspektrometrie für eine gezielte Quantifizierung der beteiligten Proteine und Veränderungen in posttranslationalen Modifikationen optimiert. Des Weiteren gilt ein besonderes Interesse der Analyse der extrazellulären Matrix und Blutkomponenten, um Marker für eine Früherkennung einer Krebserkrankung zu etablieren. Mittels Daten-basierter mathematischer Modelle wird eine Therapieoptimierung und eine Personalisierung von Therapieentscheidungen unterstützt.
- Systemmedizin und Signaltransduktion
- Identifizierung von Mechanismen, die zur Entstehung von Lungenkrebs und zu Therapieresistenz beitragen
- Massenspektrometrie gestützte Etablierung von Biomarkern in Gewebe oder Körperflüssigkeiten, die zur Früherkennung von Lungenkrebs genutzt werden können.
Lungenkrebs
- J. Duerr*, D. H. W. Leitz*, M. Szczygiel*, D. Dvornikov, S. G. Fraumann, C. Kreutz, P. K. Zadora, A. Seyhan Agircan, P. Konietzke, T. A. Engelmann, J. Hegermann, S. Mulugeta, H. Kawabe, L. Knudsen, M. Ochs, D. Rotin, T. Muley, M. Kreuter, F. J. F. Herth, M. O. Wielpütz, M. F. Beers, U. Klingmüller, M. A. Mall. Conditional deletion of Nedd4-2 in lung epithelial cells causes progressive pulmonary fibrosis in adult mice.
Nature Communications. 11: 2012, 2020. - D. Dvornikov, M. A. Schneider, S. Ohse, M. Szczygieł, I. Titkova, M. Rosenblatt, T. Muley, A. Warth, F. J. Herth, H. Dienemann, M. Thomas, J. Timmer, M. Schilling, H. Busch, M. Boerries, M. Meister, U. Klingmüller. Expression ratio of the TGFβ-inducible gene MYO10 is prognostic for overall survival of squamous cell lung cancer patients and predicts chemotherapy response
Science Reports, 8: 9517, 2018. - Lucarelli P*, Schilling M*, Kreutz C*, Vlasov A, Boehm ME, Iwamoto N, Steiert B, Lattermann S, Wäsch M, Stepath M, Matter MS, Heikenwälder M, Hoffmann K, Deharde D, Damm G, Seehofer D, Muciek M, Gretz N, Lehmann WD, Timmer J,Klingmüller U. Resolving the Combinatorial Complexity of Smad Protein Complex Formation and Its Link to Gene Expression.
Cell Systems, 6(1):75-89.e11, 2018. - *Melnik S, *Dvornikov D, Müller-Decker K, Depner S, Stannek P, Meister M, Warth A, Thomas M, Muley T, Risch A, Plass C, Klingmüller U, Niehrs C, Glinka A. Cancer cell specific inhibition of Wnt/β-catenin signaling by forced intracellular acidification.
Cell Discovery, 4:37, 2018. - Marwitz S, Depner S*, Dvornikov D*, Merkle R, Szczygieł M, Müller-Decker K, Lucarelli P, Wäsch M, Mairbäurl H, Rabe KF, Kugler C, Vollmer E, Reck M, Scheufele S, Kröger M, Ammerpohl O, Siebert R, Goldmann T,# Klingmüller U#. Downregulation of the TGFβ Pseudoreceptor BAMBI in Non-Small Cell Lung Cancer Enhances TGFβ Signaling and Invasion.
Cancer Research, 76(13):3785-801, 2016.
Dr. Barbara Helm | Postdoctoral fellow |
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Dr. Piotr Zadora | Postdoctoral fellow |
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Dr. Agus Rodriguez | Postdoctoral fellow |
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Magdalena Szczygieł | Graduate student |
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Lungenforschung - Projekte
- Der Wachstumsfaktor Transforming Growth Factor beta (TGFβ) ist ein bekannter Tumorsuppressor, der Zellproliferation inhibiert. In fortgeschrittenen Tumorstadien wurde jedoch beobachtet, dass (TGFβ) die Epithelial-mesenchymale Transition (EMT) fördert und zur Tumorprogression beiträgt. Die Gruppe konnte mit einem systembiologischen Ansatz zeigen, dass bei Lungenfibrose die TGFβ Signaltransduktion hyperaktiviert ist (Duerr et al., Nat Commun 2020). Neuste Ergebnisse weisen darauf hin, dass in Lungenkrebszellen die Empfindlichkeit gegenüber TGFβ verändert ist. Aufbauend auf einem mathematischen Modell der TGFβ Signaltransduktion (Lucarelli et al., Cell Syst 2018) und auf Erkenntnissen zur Dynamik der Genexpression (Dvornikov et al., Sci Rep 2018) entwickelte die Gruppe einen massenspektrometrischen Ansatz, der es ermöglicht wichtige Komponenten des TGFβ Signalwegs zu quantifizieren. Diese Messungen sollen helfen, die Stratifizierung von Patienten zu verbessern und neuartige Interventationsstrategien zu entwickeln.
- Die Kommunikation von Tumorzellen mit Fibroblasten in der Tumorumgebung beeinflusst das Tumorwachstum und die Wirksamkeit von therapeutischen Behandlungen. Ein wesentlicher Aspekt, der noch relativ wenig erforscht ist, ist die Bedeutung der extrazellulären Matrix (ECM), die zu großen Teilen als Reaktion auf eine TGFβ Stimulation von Fibroblasten sekretiert wird. Mittels Massenspektrometrie konnte die Gruppe zeigen, dass die ECM- Zusammensetzung in Tumor-haltigem und Tumor-freiem Gewebe unterschiedlich ist. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Zusammensetzung der ECM die Kommunikation in der Tumorumgebung erheblich beeinflusst und damit zu der Entstehung einer Therapieresistenz beitragen könnte.
- Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen (TKIs) werden eingesetzt, um beispielsweise den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) zu inhibieren, der in einigen Lungenkrebspatienten in einer dauerhaft aktivierten Form vorliegt. Um die Mechanismen zu verstehen, die zu einer Resistenz gegen TKIs führen, untersuchet die Gruppe die Interaktion des EGFR mit den Rezeptortyrosinkinasen MET und AXL. Mittels mathematischer Modellierung konnten sie zeigen, dass insbesondere das Verhältnis der Menge an Rezeptoren das dynamische Verhalten der Signaltransduktion und das Ansprechen auf Inhibitoren beeinflusst. Sie entwickeln einen massenspektrometrischen Ansatz, der es uns ermöglicht die Menge der Rezeptoren nicht nur in Zelllinien, sondern auch in Tumorgewebe zu quantifizieren, um damit die Bedeutung der Mengenverhältnisse für den Therapieerfolg zu bestätigen.
- Häufig wird Lungenkrebs erst in einer bereits fortgeschrittenen Phase der Erkrankung erkannt, wenn Patienten bereits an Metastasen leiden. Um eine frühere Erkennung der Erkrankung zu ermöglichen verfolgt die Gruppe zwei Strategien: (i) Da Blutproben relativ leicht zugänglich sind, entwickeln sie einen massenspektrometrischen Ansatz, der es ermöglicht die Komplexität des Proteingemisches im Blut zu reduzieren und auch möglicherweise krebsrelevante Proteine nachzuweisen. (ii) Patienten mit Lungenfibrose oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung haben ein erhöhtes Risiko Lungenkrebs zu entwickeln. Die Gruppe untersucht Proben von Patienten mit diesen Komorbiditäten, um mittels Massenspektrometrie Mechanismus basierte Biomarker zu identifizieren, die zur Früherkennung von Lungenkrebs eingesetzt werden könnten.
